肿瘤免疫的新一波靶点

作者 l Self Renew

编辑 l 细胞房间

全文 2739字，阅读时间 7 分钟。

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第一款PD-1抗体的获批正式拉开了当代肿瘤免疫治疗的序幕，肿瘤免疫遂成为医药领域的主旋律之一。PD-1抗体单药使用正在越来越多的肿瘤类型上攻城略地，基于PD-1抗体的药物联用也逐渐成为肿瘤临床试验的主流思路。除了继续挖掘PD-1/PD-L1靶点的价值之外，学术界和工业界也在不断探索新的肿瘤免疫靶点，寻找新的高地。第一波的探索比较直接，基本还是集中在T细胞表面，包括Tim-3、LAG-3等免疫检查点（Genentech等少数掌握大量基因文库资源的公司则不限于这个节奏）；随着研究的深入，工业界也逐步把目光转向固有免疫和免疫系统的更多方面，探索更复杂的免疫调控机理，开发不限于抗体和细胞因子的更丰富的治疗方法。

小编在这里简要总结一类靶点——趋化因子受体。这类靶点涉及免疫系统的方方面面，在肿瘤免疫中的作用区别于免疫检查的抑制剂，相关药物的开发相对低调，但已有不错的进展。

趋化因子受体家族

趋化因子受体是一类GPCR蛋白，属于GPCR蛋白家族中的rhodopsin亚家族。根据其天然配体中的二硫键的位置，趋化因子主要分为CC、CXC、CX3C、XC这几种类型，趋化因子受体也相应分为CCR、CXCR、CX3CR、XCR这几种类型。

▲图1. 趋化因子的结构

趋化因子受体在体内的表达分布比较广泛，涉及免疫系统、神经系统等多种器官和组织，其中以在免疫系统的分布的研究最为深入。不同受体在不同免疫细胞上的表达有明显的差异，受体与配体的对应关系也是相互交叉，整个调控网络比较复杂。

▲图2. 趋化因子受体在免疫细胞系统的表达分布

趋化因子受体与其天然配体的相互作用参与各类免疫细胞的体内迁移，从而影响细胞的发育和功能，包括细胞分化、抗感染、炎症、肿瘤等。小编成员也曾总结过趋化因子受体的研究和药物开发，但当时人们对这类靶点的关注和认知集中在感染和免疫疾病上，免疫系统与癌症之间的相互作用在工业界尚未显示出其深刻的重要性。

趋化因子受体与肿瘤的关系

不同的趋化因子受体在肿瘤中的作用各不相同，这种差异体现在免疫细胞类型和肿瘤类型2个方面。相应的研究非常繁多，总结下来，可归类为几个方面：

1. 趋化因子受体参与杀伤性免疫细胞的迁移，如CXCR3在CXCL9等趋化因子的刺激下活化，参与CD8+ T向卵巢癌、直肠癌等癌症病灶部位的迁移，而CD8+ T向肿瘤组织的浸润与患者的存活情况高度相关。
2. 趋化因子受体参与抑制性免疫细胞的迁移，如CXCR1/2在CXCL8等趋化因子的作用下参与MDSC向胰腺癌部位的迁移，MDSC对于免疫抑制性的肿瘤微环境非常重要。
3. 趋化因子受体也被报道在肿瘤细胞表面有表达，如CCR5被发现在乳腺癌表面高表达、CXCR4在超过70%的癌细胞表面高表达等，这些受体直接参与外界信号对癌细胞增殖、血管新生、迁移等状态的调控。

因此，趋化因子受体在肿瘤免疫领域还有很多有待研究和整合的方方面面，药物开发的空间和前景非常大。

▲图3. 趋化因子受体参与免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用

热门靶点及药物开发现状

从目前的研发情况来看，靶点集中在CCR4、CCR5、CXCR4等少数靶点上（如表1），这些靶点的机制研究相对清楚，开发药物更加有章可循。

▲表1. 靶向趋化因子受体的药物开发情况（不完全统计）

靶向CCR4的mogamulizumab是第一个获批的靶向GPCR蛋白的抗体药物，最早于2012年在日本获批，用于复发或难治型CCR4阳性的成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗；2018年，FDA批准其用于蕈样真菌病或Sézary综合征（属于CCR4阳性的皮肤T细胞淋巴瘤）的治疗。正在进行的临床试验，除了单独给药，也有联合用药的方案，比如与pembrolizumab联合用于淋巴瘤的治疗（NCT03309878）等等。

CXCR4在肿瘤免疫中的机制似乎比较复杂，不同的实验室基于不同的疾病模型，得出了诸多结果，包括CXCR4对CD8+T细胞迁移的影响、对肿瘤基质的形成的影响、对癌细胞本身的增殖能力的影响等。靶向CXCR4的药物中，进展最快的2个药是Balixafortide和BL-8040，都是环肽类药物，已经在III期临床。Balixafortide的早期临床试验结果显示，它与艾瑞布林联用，ORR、OS、PFS等数据均比艾瑞布林单药的历史数据好。目前正在开展III期临床试验，与艾瑞布林联合用于复发/转移性的HER2-乳腺癌的治疗（NCT03786094）。BL-8040的早期数据显示出不错的效果，比如其联合HiDAC治疗复发/难治型AML的OS比HiDAC单药的历史数据更好。目前围绕该药的多项II期临床试验正在开展，包括与Atezolizumab的联用用于AML的治疗；III期临床是与G-CSF联用，促进造血干细胞从骨髓向外周血迁移，便于收集造血干细胞用于多发性骨髓瘤患者的自体移植，用法比较独特（NCT03246529）。

CXCR1/2在中性粒细胞、MDSC等细胞表面高表达，在CXCL8等趋化因子的趋化作用下向肿瘤组织迁移和浸润，这方面已经研究得比较清楚。也有一些文章报道CXCR1/2在实体瘤细胞表面高表达，但结论不甚明确。临床试验方面，Dompe Farmaceutici公司的Reparixin已经进入临床III期，但癌症相关适应症的临床试验基本没有进展。默沙东的Navarixin相对领先，有1项II期临床试验正在开展，包括与默沙东自己的pembrolizumab联用，在多种晚期实体瘤中尝试。阿斯利康的AZD5069和Syntrix Biosystems的SX-682处在较早阶段，都有尝试与其他类型的药物联用。

小编结语

从靶点机理来看，趋化因子受体属于免疫检查的之外的另一类与癌症密切相关的免疫系统蛋白，有极大的空间用于治疗方案的探索，这无疑为极度拥挤的免疫检查点抑制剂的赛道提供了寻找出路的可能，肿瘤的临床治疗也有望获得更多的手段。

从药物开发的难度来看，趋化因子受体属于GPCR蛋白家族，这是一类7次跨膜蛋白，结构复杂，下游信号通路也复杂，这类靶点的药物开发需要结构、药学、信号通路等诸多环节上的丰富经验，鸿运华宁等专注于GPCR靶向性药物开发的企业在趋化因子受体的布局上可能会拥有更强的底气。

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编辑/魏照寰

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